Mezi osiřelými (vzácnými) onemocněními existují patologie, které se nemusí projevit po mnoho let. Člověk onemocní „všichni v řadě“, bude chodit k doktorům, brát hory léků, ale skutečná příčina jeho utrpení zůstane na mnoho let pro lékaře i pro něj samotného záhadou. A stejná nemoc, která zůstává u některých lidí desítky let nepoznaná, se může projevit i u malého dítěte v prvních letech jeho života. Vše bude záviset na tom, jaký druh mutace způsobil „zlomení“ klíčového genu pro rozvoj onemocnění. Fabryho choroba je jednou z těchto patologií. MedAboutMe zjistil, co to je, a také kdo onemocní a jak.
Historie případů
Lékařská historie Fabryho začíná v roce 1898. Německý dermatolog z Dortmundu Johannes Fabry popsal nemoc, která postihla 13letého chlapce. Jedním z hlavních příznaků „hemoragické purpury“ byly mnohočetné teleangiektázie – rozšíření povrchových cév, projevující se rozptyly petechiálních krvácení. Dlouhý seznam příznaků zahrnoval také patologie kardiovaskulárního systému, léze gastrointestinálního traktu, centrálního nervového systému a selhání ledvin.
A ve stejném roce 1898 zveřejnil britský chirurg William Anderson svůj popis 39letého pacienta s podobnými příznaky. Lékař u něj sledoval progresi onemocnění téměř 20 let.
V roce 1947 bylo navrženo, že tato patologie se týká lysozomálních střádavých onemocnění. Jedná se o onemocnění, která se vyvíjejí na pozadí nedostatku jednoho z enzymů produkovaných lysozomy – malými organelami zapojených do zpracování buněčného odpadu a dalších organických sloučenin.
Již v roce 1950 vědci zjistili, že tyto akumulace jsou glykolipidy. V roce 1967 se ukázalo, co přesně vede k jejich ukládání v tkáních těla – nedostatek enzymu alfa-galaktosidáza A, který se dříve nazýval ceramidtrihexosdáza.
Dnes se patologie nazývá Anderson-Fabryho nemoc, stejně jako dědičná dystopická lipoidóza, difuzní angiokeratom atd.
Žádná nemoc, žádný lék
Fabryho choroba je jedním ze 45 lysozomálních střádavých onemocnění (LSD), které medicína zná. Z hlediska četnosti výskytu je na druhém místě po Gaucherově chorobě.
Enzym alfa-galaktosidáza A se normálně podílí na rozkladu tukového globotriaosylceramidu (Gb3). Pokud není z buňky pravidelně odstraňován, začíná se Gb3 ukládat ve tkáních po celém těle – v ledvinách, cévách, buňkách nervového systému a trávicího traktu, srdci a mozku. Buňky zanesené Gb3 přestávají fungovat, což vede k destrukci těla.
Toto onemocnění je vzácné (osiřelé). V Austrálii se vyskytuje s frekvencí 1:117 000, v USA - 1:40 000-60 000 a v Nizozemsku - 1:476 000. To jsou ale čísla získaná na základě statistiky diagnóz Fabryho choroby. Ve skutečnosti je tato patologie mnohem častější. Podle některých vědců bychom měli hovořit o incidenci 1:3100, a pokud je to pravda, pak nemoc jde z kategorie sirotků.
V Rusku by podle hrubých odhadů odborníků mělo být více než 5 tisíc pacientů s Fabryho chorobou, ale drtivá většina z nich není diagnostikována, což znamená, že ani netuší, čím přesně jsou nemocní.
Jak se Fabryho choroba projevuje?
- Výčet prvních příznaků zahrnuje bolest, přesněji pálení nohou a rukou, které se zhoršuje stresem, nemocí, zvýšeným stresem a dokonce i výkyvy teplot. Tento stav se nazývá akroparestézie a vyskytuje se v 70–80 % případů.
- V 50–70 % se vyskytují poruchy gastrointestinálního traktu: průjem, plynatost, nevolnost a zvracení po jídle. Na pozadí poklesu chuti k jídlu se často rozvíjí nedostatek tělesné hmotnosti až anorexie atd.
- Jedním z nejcharakterističtějších příznaků je tmavě červená vyrážka ve formě angiokeratomů - tzv. telangiektázie, které jsou náchylné ke keratinizaci. Nejčastěji se vyrážka nachází na těle od pupku po kolena, ale může se objevit na kterékoli části těla, včetně jazyka, rtů a prstů na nohou. Stává se ale, že onemocnění probíhá bez vyrážky.
- Dalším častým příznakem je snížené pocení až do jeho úplné absence (hypohidróza, resp. anhidróza). Pokud se první příznaky onemocnění začaly objevovat u malého dítěte, zvyšuje se riziko úpalu, takové děti trpí nesnášenlivostí tepla.
- U 75–90 % pacientů se rozvine oční vířivá keratopatie, tedy změny rohovky, které zpočátku nezhoršují vidění, ale postupem času progredují. Často se také objevuje tinnitus a rozvíjí se ztráta sluchu.
- Progresivní akumulace Gb3 je příčinou onemocnění ledvin. U lidí s diagnostikovanou Anderson-Fabryho nemocí bude v 80 % případů dříve či později diagnostikováno selhání ledvin, které vyžaduje pravidelnou dialýzu nebo dokonce transplantaci ledviny. Tato patologie je pozorována především u mužů, u žen se vyskytuje ojediněle - druhý chromozom X zachraňuje, proto jsou jejich tkáně jako mozaika: obsahují jak normální buňky, tak buňky tzv. deficitní alfa-galaktosidázy A. V dobách, kdy existoval žádná dialýza, délka života mužů s Fabryho chorobou nepřesáhla 40 let. Dnes je toto číslo 58,2 roku u mužů a 75,4 roku u žen.
- Nadbytek Gb3 také ovlivňuje srdeční tkáň, může se vyvinout nedostatečnost srdeční chlopně a hypertrofie některých jejích oddělení.
- Ukládání Gb3 v mozkové tkáni zhoršuje průtok krve mozkem, což vede k závratím a výrazně zvyšuje riziko mozkové mrtvice – tedy mozkových příhod v mladém věku u pacientů s Fabryho chorobou. Mezi další projevy patří poruchy koncentrace, nystagmus, hemiparéza atd. Často se u těchto pacientů rozvinou problémy s chováním a inteligencí.
Geny a enzymy
< br>
Gen GLA, který kóduje chybějící enzym alfa-galaktosidázu A, se nachází na chromozomu X (pohlaví). Onemocnění se naplno projevuje u mužů, kteří mají běžně pouze jeden X chromozom. Ženy onemocní ne tak výrazně a první známky patologie se u nich objevují mnohem později než u mužů. Je to dáno tím, že mají další X chromozom, který genetické poškození částečně kompenzuje, a také se stává, že se u nich nemoc prakticky vůbec neprojeví.
Navíc se nebavíme o jedné, ale o 400 možných mutacích tohoto genu. To znamená, že stupeň projevu onemocnění bude záviset na tom, která mutace ji způsobila. Enzym může zcela chybět, může být produkován, ale v nedostatečném množství, může mít nesprávnou konfiguraci, a proto nefunguje tak, jak by měl, nebo může fungovat, ale špatně. Proto se údaje o věku nástupu prvních příznaků tak liší: od 6-9 do 30-40 let. To také vysvětluje obrovský rozpor mezi počtem oficiálních diagnóz a skutečným obrazem výskytu, který vědci předpokládají. Fabryho choroba je jako genetická loterie: někteří lidé žijí dlouhé životy, aby se vyrovnali s relativně malými projevy nemoci, zatímco jiní dostanou úplný soubor příznaků v celé své "slávě".
To samozřejmě neznamená, že v relativně příznivém scénáři do 40 let byl člověk s podobnou mutací zcela zdravý a pak náhle onemocněl. Jde jen o to, že hromadění Gb3 v jeho těle může jít pomalu a pak se poruchy budou vyvíjet postupně: zhoršuje se zrak a sluch, na kůži se objevují angiokeratomy, vznikají přechodné ischemické ataky a mozková mrtvice „v mladém věku“, trpí chronickou průjem a zácpa, roste bílkovina v moči (albuminurie), trpí depresemi a záchvaty paniky. Nejčastěji lidé s mírnými projevy onemocnění umírají na selhání srdce nebo ledvin, mrtvice.
Metody léčby Fabryho choroby
Ještě před 15 lety existovala pouze podpůrná péče pro lidi s Fabryho chorobou. Medicína jde ale dopředu a situace se neustále mění.
Substituční terapie
V roce 1989 byli vědci schopni přečíst gen kódující enzym, což umožnilo v příštích několika letech jej syntetizovat v laboratoři a vyvinout enzymovou substituční terapii. Od roku 2001 se agalsidáza beta (Fabrazim) a agalsidáza alfa (Replagal) syntetizované v laboratoři používají k léčbě Fabryho choroby. Oba léky jsou licencovány v Rusku a jsou zařazeny na seznam životně důležitých a nezbytných léků. Náklady na takovou terapii ve Spojených státech jsou 200-300 tisíc dolarů ročně.
Lze Fabryho nemoc vyléčit?
Mezi čtyřmi sty mutacemi, které způsobují Fabryho chorobu, jsou takové, jejichž projevy jsou přístupné skutečné léčbě. Podíl vyléčitelných pacientů s difuzním angiokeratomem je podle různých zdrojů od 35 do 50 %. V červenci letošního roku Food and Drug Administration (FDA) souhlasil s přezkoumáním žádosti o registraci migalastatu, léku pro léčbu Fabryho choroby. O rok dříve byl nástroj schválen v Evropě. Lék umožňuje dlouhodobou monoterapii osobám starším 16 let.
Migalstat je indikován k léčbě mutací, které způsobují chybné složení deficitního enzymu. Naváže se na něj, blokuje a tím nastartuje proces tvorby správných bílkovin.
Pokud lék získá schválení FDA a vstoupí na trh, pak podle odborníků budou jeho náklady srovnatelné s náklady na enzymatickou substituční terapii.
Genová terapie
V únoru letošního roku kanadští vědci zveřejnili zprávu o zahájení projektu využití genové terapie k léčbě Fabryho choroby u lidí. Myšlenka nové metody je jednoduchá: vzít pacientovy buňky, vložit správný gen do jejich DNA pomocí přenosového vektoru a transplantovat je zpět pacientovi, aby mohl syntetizovat potřebný enzym. Dříve byl tento postup testován na myších. Zatím není známo, jak úspěšné byly testy a jak dlouhý bude účinek.