NSAID a srdce, příběh o nerovnováze

Podle statistik dnes NSAID užívá 20–30 % starších lidí. Navíc třetina pacientů trpí různými vedlejšími účinky, ale nemůže přestat užívat. Vzhledem k poptávce mezi populací této skupiny drog MedAboutMe analyzoval, pro koho mohou být NSAID nebezpečná a proč.

Jak fungují NSAID?

NSAID kombinují protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky. Z větší části inhibují, to znamená, že inhibují práci enzymu cyklooxygenázy (COX), který existuje ve třech izoformách:

• COX-1 – tato izoforma se nachází v naprosté většině tělesných tkání. Patří mezi tzv. strukturální enzymy, které jsou nezbytné pro regulaci prostaglandinů;
• COX-2 se ve tkáních vyskytuje mnohem méně často, ale jeho hladina se okamžitě zvyšuje na pozadí zánětlivých reakcí;
• COX-3 – také se zabývá prostaglandiny a je také zodpovědná za horečku a bolest.

Různé prvky kardiovaskulárního systému obsahují různá množství COX-1 a COX-2. Například:

• Trmbocyty obsahují pouze COX-1. Tento enzym spouští přeměnu kyseliny arachidonové na tromboxan A2, který má silný vazokonstrikční účinek a také zvyšuje agregaci krevních destiček (shlukování) a tím vyvolává tvorbu krevních sraženin.
• Endoteliální buňky, které vystýlají vnitřek krevních cév, produkují pouze COX-2. V nich je zodpovědná za produkci prostacyklinu. Tato látka je určitým způsobem antagonista, opak tromboxanu A2. Spouští procesy vazodilatace – relaxace hladkého svalstva ve stěnách cév, to znamená, že má vazodilatační účinek. A navíc snižuje agregaci krevních destiček.

Ve zdravém těle je udržována rovnováha mezi COX-1 a COX-2. Různá NSA působí na různé izoformy, což znamená, že účinek užívání léků závisí na jejich výběru. Proto jsou rozděleny do následujících skupin:

• neselektivní NSAID, to znamená, že působí na všechny typy COX. Do této skupiny patří naproxen, diklofenak, paracetamol, ibuprofen, indometacin atd.;
• selektivní inhibitory COX-1, to znamená, že inhibují pouze COX-1 (kyselina acetylsalicylová);
• selektivní inhibitory COX-2. V této skupině se někdy rozlišují „převážně“ (meloxikam a nimesulid) a „vysoce selektivní“ inhibitory COX-2 (rodina koxibů).

Černé značky NSAID

Nesteroidní protizánětlivé léky sahají do roku 1829 a jejich izoformy byly objeveny v roce 1987. Ale poprvé byly údaje o negativních účincích NSAID na kardiovaskulární systém zveřejněny až v roce 2000. O několik let později, v září 2004, společnost Merck oznámila stažení svého léku Viox (rofekoxib) z trhu, což výrazně zvýšilo riziko infarktu myokardu. Následovalo varování FDA o nebezpečném užívání léku Bextra (Valdecoxib), který se ukázal být škodlivý pro pacienty podstupující bypass koronární tepny.

Ve stejném roce zahájila Evropská léková agentura rozsáhlý přezkum bezpečnosti NSAID z rodiny koxibů. V červnu 2005 předložili odborníci seznam doporučení pro jejich přijetí. Podle tohoto seznamu

• Koxiby nebyly doporučeny pacientům s ischemickou chorobou srdeční, po mozkové příhodě a pacientům s onemocněním periferních tepen;
• Opatrnost by měla být věnována koxibům u pacientů s rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (kuřáci, lidé s hypertenzí, cukrovkou atd.);
• Bylo také doporučeno omezit léčbu na krátké kúry a maximální účinné dávky.

Poté, v roce 2005, celekoxib získal „černou značku“ od FDA.

V roce 2011 byly zveřejněny výsledky metaanalýzy, která kombinovala data od 800 000 pacientů. Podle získaných výsledků byla pozorována minimální rizika pro kardiovaskulární systém při užívání neselektivních inhibitorů COX naproxenu a ibuprofenu. Jeden z nejoblíbenějších léků – diklofenak – se ukázal jako nejrizikovější z této skupiny NSA.

A konečně, v loňském roce, v roce 2015, FDA zveřejnila své obavy o bezpečnost Aspirinu (kyselina acetylsalicylová, selektivní inhibitor COX-1), přičemž zdůraznila, že zvyšuje riziko infarktu myokardu jak u pacientů s onemocněním srdce a cév, tak u pacientů kteří jsou v rizikové skupině, ale stále zdraví.

Proč jsou NSAID nebezpečná pro zdraví cév?

Historicky byly zprávy o zvýšených rizicích pro srdce a krevní cévy spojeny s COX-2. Dosud není přesně znám mechanismus škodlivého účinku tohoto typu NSAID na kardiovaskulární systém. Existují však dvě hlavní teorie:

• Nerovnováha COX-1 a COX-2.

Čím méně COX-2, tím méně prostacyklinu. V důsledku toho se stěny cév neuvolňují, nic nebrání slepování krevních destiček – a to vše na pozadí aktivní produkce COX-1 a tromboxanu A2, který všechny tyto procesy umocňuje. Vlivem posunu rovnováhy směrem k COX-1 se aktivují procesy tvorby aterosklerotických plátů v cévách, což má velmi špatný vliv na jejich práci.

• Snížení látek vznikajících za účasti COX-2.

Vlivem poklesu hladiny prostaglandinů se snižuje prokrvení ledvin a rychlost filtrace. V důsledku toho se rozvíjí zadržování tekutin, což vede k hypertenzi – a celkovému nárůstu kardiovaskulárních rizik.

Zdálo by se, že v tomto případě by neselektivní NSA, která nenarušují rovnováhu COX-1 a COX-2, měla být pro srdce bezpečná. Ale, jak ukázaly studie, většinou také posouvají rovnováhu směrem k COX-1 – méně, ale zvýšené riziko pro srdce a krevní cévy zůstává.

Dodáváme, že nejčastější komplikací, která se vyvine při užívání NSA, lékaři nazývají destabilizaci krevního tlaku. Tento účinek je zvláště výrazný u pacientů s hypertenzí.

Hodnocení bezpečnosti NSAID pro srdce a krevní cévy

K dnešnímu dni lze na základě výsledků četných studií vyvodit následující závěry.

• Používání selektivních inhibitorů COX-2 u pacientů s onemocněním srdce a cév a také u lidí s rizikem rozvoje kardiovaskulárního onemocnění platí omezení.
• Ze skupiny neselektivních inhibitorů je naproxen považován za nejbezpečnější pro pacienty s rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. Za ním je na druhém místě ibuprofen. Potenciálně nejnebezpečnějším neselektivním inhibitorem je diklofenak.
• Někteří vědci poznamenávají, že i relativní bezpečnost určitých NSAID znamená pouze to, že u některých kategorií pacientů by se v první řadě neměla používat. Nejprve by měly být použity jiné léky.
• Nikdy si sami nepředepisujte NSAID. Také byste neměli snadno vyměnit jeden lék za jiný, jen proto, že lék předepsaný lékařem nebyl v lékárně a prodejce byl tak laskavý, že nabídl náhradu. I když pacient ještě nebyl léčen kardiologem, neznamená to, že mu nehrozí onemocnění srdce a cév. Věk, kouření, sedavý způsob života, mnoho chronických onemocnění – všechny tyto rizikové faktory mohou vyvolat rozvoj závažných komplikací při nekontrolovaném užívání NSA.